ПРОБЛЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙЛ. С. Страчунский Содержание
Проблемы антибактериальной терапии у детей отражают сложности ее проведения в целом и специфические особенности у детей. Общие особенности хорошо известны и связаны с уникальным местом антибиотиков среди всех других групп лекарственных средств. Главная из них заключается в том, что активность антибиотиков направлена на микроорганизмы, тогда как активность других лекарственных средств - на рецепторы макроорганизма. Микроорганизмы, в отличие от макроорганизмов, чрезвычайно быстро размножаются, что способствует селекции лекарственной устойчивости. Таким образом, антимикробные препараты оказываются единственным классом лекарственных средств, активность которых снижается со временем. Резистентность антибиотика является неизбежным явлением, что хорошо демонстрируют примеры последних лет. Например, появление золотистых стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам. При инфекциях, в отличие от других заболеваний, этиологический агент (возбудитель) может быть выделен и изучен in vitro. Однако, как правило, это возможно только через несколько дней, поэтому эмпирическая терапия играет особенно большую роль при лечении инфекционных заболеваний. В большинстве случаев этиологический диагноз устанавливается ретроспективно. В том случае, если отмечается клинический эффект от проводимой терапии и нет проявлений токсичности, смена антибиотика обычно не производится. Тем не менее, полученные данные о возбудителях инфекции и их чувствительности к антибиотикам имеют очень большое значение для проведения максимально эффективной эмпирической терапии у последующих пациентов. Достоинством антибиотиков является то, что в лаборатории их активность и, следовательно, клиническую эффективность можно прогнозировать с высокой степенью достоверности. Конечно, это возможно в том случае, если назначение антибиотиков не является ургентным и возбудитель доступен для исследования. Специфика антибактериальной терапии в педиатрии обусловлена анатомо-физиологическими особенностями детского возраста, инфекциями и характером их течения, нежелательными реакциями и режимами дозирования антибиотиков. ПациентыАнатомо-физиологические особенности детского организма существенно влияют на превалирование тех или иных инфекций, их клинические проявления и диагностику. Практически каждый новорожденный и, особенно, недоношенный ребенок в течение первых недель и месяцев жизни может рассматриваться как пациент с функциональной почечной недостаточностью. Однако, учитывая больший размер внеклеточного сектора, доза многих антибиотиков, например аминогликозидов, у детей на кг массы тела выше, чем у взрослых. Гипербилирубинемия новорожденных заставляет отказаться от применения сульфаниламидов, хлорамфеникола и ряда других препаратов. ИнфекцииМикроорганизмы имеют тропность к детям определенного возраста. Так, в первые три года жизни ведущим возбудителем гнойного менингита является гемофильная палочка, сепсиса у новорожденных детей - стрептококк группы В. У детей встречаются заболевания, несвойственные для взрослых. Речь идет не только о так называемых детских инфекциях (корь, паротит, краснуха и др.), но и о таких заболеваниях, как острый средний отит, пневмонии, вызванные РС-вирусом или Clamydia trachomatis. Общеизвестны объективные трудности диагностики и дифференциальной диагностики вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Это ведет к тому, что при вирусных инфекциях очень часто назначают антибиотики, так как доступные методы не всегда позволяют идентифицировать возбудитель. Можно ли полностью избежать необоснованного применения антибиотиков? Видимо, нет. Это обусловлено как трудностями диагностики, так и вполне понятным желанием врача перестраховаться. Антимикробные препаратыИмеются объективные проблемы, связанные с применением антимикробных препаратов. Во-первых, это самая обширная группа лекарственных средств. Достаточно сказать, что только антибактериальных препаратов насчитывается более 20 классов, а в России зарегистрировано более 200 антибиотиков. Во-вторых, это самая трудная для применения группа лекарств, так как требуются знания не только препаратов и механизмов их действия, но и основ клинической микробиологии. Российские особенностиПомимо общих проблем, характерных для применения антибиотиков у детей в любой стране мира, в нашей стране есть специфические особенности. Они обусловлены подготовкой врачей, уровнем развития клинической микробиологии, состоянием фармацевтического рынка и многими другими. Проблемы микробиологической диагностикиЭто, во-первых, общий низкий уровень исследований и отсутствие самокритики при их интерпретации. Чего стоит следующее утверждение: посев мокроты выявил у детей с острым бронхитом "сочетание гемолитического (!) стафилококка с разными вариантами стрептококка (зеленящего или фекального), а у троих в мазках из ротоглотки выявлена микоплазма пневмонии". Во-вторых, о многих инфекциях у нас нет информации. Общепризнанно, что в стране, регионе и даже в отделении необходимо опираться на локальные данные по этиологии заболеваний инфекционной природы и антибиотикорезистентности, которые являются базисом для эмпирической антибиотикотерапии. Мы углубленно изучаем патогенез и не можем дать ответы на основные и практически значимые вопросы: распространенность пенициллинрезистентных пневмококков, ампициллинрезистентных гемофильных палочек и т. д. В-третьих, результаты, которые получают в отечественных лабораториях, часто несравнимы с международными, так как методы определения чувствительности и их интерпретация устарели и существенно отличаются от общепринятых в мировой практике. Например, после определения чувствительности 17 штаммов гемофильной палочки, выделенных у детей с менингитом, была выявлена 88 % устойчивость к цефалоспоринам III поколения, а к цефтриаксону только 13,3 % [1]. На этом основании рекомендуется применять меропенем в качестве антибиотика выбора при лечении Hib-менингита. Однако широкомасштабные исследования, проведенные в мире, например, в рамках Alexander Project, не выявили устойчивости гемофильной палочки к цефалоспоринам III поколения вообще и к цефтриаксону в частности. Видимо, при получении таких исключительных данных следовало бы провести их проверку в референтной лаборатории, а затем публиковать и предлагать изменять установленные в многочисленных клинических испытаниях стандарты терапии менингита. И, наконец, существенной проблемой является недостаточное сотрудничество между микробиологами и клиницистами. Движение должно быть с обеих сторон - клиницисты должны идти к микробиологам, микробиологам следует более активно участвовать в лечебном процессе, начиная с плана исследований и заканчивая рекомендациями по выбору антибиотиков. Забытые болезниКак ни парадоксально, многие инфекции, представляющие собой первоочередные проблемы в развитых странах, малоизвестны для широкого круга наших врачей. В периоде новорожденности, например, речь идет об инфекциях, вызванных стрептококком группы В. В мире хорошо отработана профилактика таких инфекций, женщинам из групп риска проводится селективная антибиотикопрофилактика в родах. В раннем детском возрасте самой частой причиной развития бронхиолита и пневмонии, дающей наиболее высокую летальность, является РС-вирусная инфекция. В мире для терапии с высоким эффектом применяют рибавирин в виде длительных ингаляций, для профилактики - специфический иммуноглобулин, а с этого года - паливизумаб, который представляет гуманизированные моноклональные антитела против РС-вируса. Паливизумаб вводится в/м 1 раз в месяц детям из групп риска. Частота госпитализации вследствие РС-инфекции снижается на 55 %, а у недоношенных детей на 80 %. Внедрение специфической профилактики - это уменьшение вероятности проведения заведомо неэффективной антибактериальной терапии. И, наконец, острый средний отит - самая частая бактериальная инфекция у детей. Частота выявления отита в России в 10-20 раз ниже, чем в тех странах, где педиатры оснащены пневматическими отоскопами. Должного внимания этому заболеванию не уделяется ни в педиатрической, ни в отоларингологической литературе. Недооцененные препаратыРечь идет, в первую очередь, об амоксициллине и амоксициллине/клавуланате. Именно эти препараты, особенно амоксициллин, составляют основу антибактериальной терапии у детей в мире. Несколько лучше обстоит ситуация с применением современных макролидов, но здесь вопрос упирается в стоимость большинства из них. В то же время, несмотря на разъяснительную работу, в амбулаторных условиях применяется гентамицин, линкомицин, оксациллин и др. Ложные цели и напрасно истраченные ресурсыУсилия врачей нередко направлены на борьбу с умозрительными или практически мало значимыми заболеваниями. Ни в одной стране мира не уделяется такого внимания дисбактериозу и, несмотря на это, показатели здоровья детей во многих из этих стран значительно лучше, чем в России. Огромные средства расходуются на диагностику и лечение нарушений микрофлоры, которые встречаются у каждого пациента, получающего антибиотики. Методологический уровень исследований очень сомнительный. В частности, практически никогда не определяются бактероиды и многие другие неспорообразующие анаэробы. Производится определение чувствительности выделенной аэробной микрофлоры и нередко назначаются антимикробные препараты. При сомнительной значимости стоимость таких исследований составляет от 70 до 300 рублей и выше. К сожалению, ничем не обоснованные рекомендации проникли в стандарты терапии Минздрава РФ, на страницы медицинской прессы. Показания к проведению антибактериальной терапии определяются как "избыточный бактериальный рост в тонкой кишке; выявление условно патогенной микрофлоры в посевах кишечного содержимого" [2]. Предлагают использовать тетрациклин, левомицетин, эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, ципрофлоксацин, ампициллин, септрин, сульгин, аминогликозиды и многие другие антибиотики, в том числе в комбинациях. После этого рекомендуются эубиотики. Основным аргументом за проведение такой терапии является "наш многолетний опыт..." [2]. Аллергия на антибиотики является штампом, который преследует детей на протяжении многих лет, держит в напряжении врачей и родителей. Однако, учитывая многообразие классов антибактериальных препаратов, которые имеют совершенно разную структуру, такие понятие как "аллергия на антибиотики", "непереносимость антибиотиков" являются совершенно неверным, так как речь может идти только о каком-либо одном препарате или представителях одной химической группы. Недооцененные альтернативы антибиотикамВедущей альтернативой антибактериальным препаратам, если экстраполироваться от экологических, социальных и гигиенических факторов, является вакцинация. Эпидемия дифтерии, во многом вызванная пренебрежением к вакцинации, должна явиться хорошим уроком как для медицинских работников, так и населения. В настоящее время одной из самых важных задач является внедрение вакцинации детей раннего возраста против Hib (Haemophilus influenzae, тип b). В США она привела к 99% снижению заболеваемости гемофильным менингитом - с 24 до 0,4 случаев на 100000 населения [3]. К сожалению, не существует отечественных эпидемиологических данных о распространенности Hib-менингита. Мы вновь попадаем в порочный круг, связанный с плохим состоянием клинической микробиологии. В ряде стран мира начата вакцинация против ротавирусной инфекции, разработана пневмококковая конъюгированная вакцина, эффективность которой против включенных в нее 7 серотипов пневмококка составляет около 100 %. Однако в России имеются очень ограниченные сведения о превалирующих серотипах пневмококков, вызывающих бактериемию, пневмонию и острый средний отит. Поэтому о внедрении такой вакцины говорить преждевременно. Безапелляционные авторы и доверчивые читателиИдеи доказательной медицины неизвестны большинству педиатров, это накладывается на недостаточное знание современной литературы, языковые проблемы. Основу знаний врачей составляют не объективные факты, а мнения авторитетных специалистов. Например, воспринимаются на веру малодоказательные публикации о выявлении хламидий, об их резистентности к антибиотикам. В отечественных журналах приводятся классификации хламидиоза новорожденных, в которых выделяются формы, пока неизвестные мировой науке (генерализованные поражения легких, сердца, печени и многих других органов, хламидийный менингоэнцефалит) [4]. К сожалению, степень доказательности таких данных оставляет желать лучшего, критерии диагностики размыты. Рекомендации по лечению основаны на неконтролируемых исследованиях, а лечение, по мнению автора, должно быть комплексным, даже при отсутствии выраженных клинических проявлений (иммуно-глобулины, витамины А, С, Е, глютаминовая кислота, интерферон, бифидумбактерин) [4]. Еще одной популярной темой являются инфекции, приписываемые Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis. Но и здесь, как и в случае с хламидийным менингоэнцефалитом, мы впереди планеты всей. Вот что пишут по этому поводу во всемирно признанном руководстве по детским инфекциям: "В исследованиях показано сочетание генитальных микоплазм, особенно Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis, с врожденной и перинатально приобретенной пневмонией. Однако нет надежных данных, которые бы подтвердили этиологическое значение этих возбудителей" [5]. Настоящим кладезем сомнительных утверждений и рекомендаций нередко является периодическая медицинская печать. Например, при хроническом тонзиллите у детей рекомендуется ежедневно втирать в небные миндалины металлическим шпателем интерфероновую мазь; промывать лакуны стрептомицином, тетраолеаном, грамицидином, морфоциклином, стрептоцидом, борной кислотой и др.; вводить в миндалины окситетрациклин (!) или пенициллин [6]. Находятся средства на проведение так называемой квантовой терапии - внутривенного лазерного облучения крови у детей с менингитом "с целью детоксикации", но нет средств на проведение нормальной идентификации возбудителей менингита. Некорректный маркетинг антибиотиковСущественную лепту в распространение необоснованных, субъективных представлений вносят фармацевтические компании, как зарубежные, так и отечественные. Причем активность, а иногда и агрессивность последних, в настоящее время явно возросла. Препараты с мирового фармацевтического рынка хлынули в страну с неподготовленной законодательной базой, недостаточно развитым регулированием маркетинговой активности производителей. Врачи не имеют навыков чтения литературы, общения с представителями компаний. Выпущенный фирмой проспект или справочник воспринимается нередко с большей степенью доверия, чем публикация в авторитетном, всемирно признанном журнале. Эта проблема не является новой. Еще в 1958 году один из патриархов мировой химиотерапии Maxwell Finland писал: "Ясно видно, как предпочтение одних и исключение других данных, нежелание принять во внимание ошибки методов или предоставить адекватное статистическое подтверждение ведет к неправильным выводам, которые еще больше преувеличиваются авторами, продавцами и рекламными агентствами, что ведет к недоказанным и ошибочным утверждениям" [7]. Не все так плохоОднако существуют определенные положительные сдвиги со стороны государственных и общественных организаций, фармацевтической индустрии. Работает Комиссия по антибиотической политике при Минздраве РФ и РАМН, в которую входят ведущие специалисты в области антимикробной химиотерапии, в том числе и педиатры. МАКМАХ в сотрудничестве с международными научными организациями (ESCMID, ICC) помогла участию в международных курсах, школах, конференциях десяткам специалистов из различных регионов России. Многие фармацевтические и диагностические компании оказывают очень большую поддержку в такого рода учебе, в финансировании многоцентровых исследований по антибиотикорезистентности, фармакоэпидемиологии антибиотиков. В стационарах внедряются больничные формуляры, представляющие собой ограничительный перечень необходимых лекарственных средств, в том числе и антимикробных, что позволяет планировать закупку эффективных препаратов и их рациональное использование. Наметились тенденции к повышению качества микробиологических исследований. Ряд лабораторий постоянно проводят внутренний контроль качества своей работы. Кроме того, в стране действует Федеральная система внешней оценки качества (ФСВОК) микробиологических исследований, 18 лабораторий участвуют в программе ВВК-МАКМАХ. В последнее время в отечественных журналах отмечается определенный рост числа публикаций, содержащих достоверные, взвешенные данные по результатам клинических испытаний антимикробных препаратов, микробиологических исследований, выполненных в соответствии с международными стандартами. ЗаключениеВ заключении хотелось бы наметить приоритетные направления совершенствования антимикробной химиотерапии у детей в нашей стране. Во-первых, это внедрение принципов доказательной медицины в диагностику и лечение, доведение их до каждого врача и организатора здравоохранения, авторов статей и редакторов журналов, преподавателей и студентов. Во-вторых, это повышение внимания к клинической микробиологии, так как даже самые последние зарубежные публикации не могут заменить локальные данные по антибиотикорезистентности. В лабораториях поликлиник необходимо наладить повседневную, надежную идентификацию пневмококков, гемофильной палочки, пиогенных стрептококков и определение их чувствительности на основе международных стандартов; стационаров - освоить методы выявления метициллинрезистентных стафилококков и бета-лактамаз расширенного спектра. В-третьих, это принятие организационных мер, таких как безоговорочный запрет безрецептурной продажи антибиотиков, повышение требований к методическим материалам и публикациям, выделение в каждом регионе лаборатории, ответственной за мониторинг антибиотикорезистентности. Литература
| |||||
