СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей
ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противопаразитарные препараты включают два основных класса: противопротозойные, которые используются при лечении инфекций, вызываемых одноклеточными простейшими (малярийными плазмодиями, лямблиями, амебами и др.), и противогельминтные.
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
В целях удобства клинико-фармакологической характеристики противопротозойные препараты можно разделить на две группы: противомалярийные и применяемые при других протозойных инфекциях.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Активностью в отношении различных видов малярийного плазмодия обладает ряд препаратов, которые в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп (табл. 15). Сульфаниламиды, тетрациклины и клиндамицин, описанные выше в соответствующих главах, в этом разделе не рассматриваются.
Особенности клинического применения препаратов связаны с их действием на различные формы (стадии развития) плазмодия.
Шизонтоцидные препараты эффективны в отношении эритроцитарных форм, непосредственно ответственных за клинические симптомы малярии. Препараты, действующие на тканевые формы, способны предупреждать отдаленные рецидивы инфекции.
Гаметоцитоцидные средства (то есть активные по отношению к половым формам плазмодия) препятствуют заражению комаров от больных людей и, следовательно, предотвращают распространение малярии.
Споронтоциды, не оказывая прямого влияния на гаметоциты, приводят к нарушению цикла развития плазмодия в теле комара и тем самым также способствуют ограничению распространения заболевания.
Таблица 15. Классификация противомалярийных препаратов
(Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 1996)
| Химическая группа | Препарат | Чувствительные формы плазмодия |
|---|---|---|
| Хинолины | Хлорохин | Шизонты-быстрое действие. Гаметоциты - умеренная активность. |
| Гидроксихлорохин | ||
| Хинин | ||
| Хинидин | ||
| Мефлохин | Шизонты | |
| Примахин | Преимущественно тканевые формы и гаметоциты | |
| Бигуаниды | Прогуанил | Тканевые формы. Шизонты-медленное действие. Умеренная споронтоцидная активность |
| Хлорпрогуанил | ||
| Диаминопиримидины | Пириметамин | Тканевые формы. Шизонты-медленное действие. Умеренная споронтоцидная активность. |
| Фенантренметанолы | Галофантрин | Шизонты |
| Терпенлактоны | Артемизинин и его производные | Шизонты |
| Гидроксинафтохиноны | Атовахон | Шизонты (в сочетании с прогуанилом или доксициклином). |
| Сульфаниламиды | Сульфадоксин | Шизонты (в сочетании с пириметамином) |
| Тетрациклины | Тетрациклин | Шизонты. Тканевые формы - умеренная активность. |
| Доксициклин | ||
| Линкосамиды | Клиндамицин | Шизонты Тканевые формы - умеренная активность |
| Сульфоны | Дапсон | Шизонты (в сочетании с пириметамином) |
ХИНОЛИНЫ
К хинолинам, которые являются старейшей группой противомалярийных препаратов, относятся хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, хинидин, мефлохин и примахин.
ХЛОРОХИН
Делагил, Хингамин
Синтетический 4-аминохинолин. В течение многих лет имел наиболее широкое применение для лечения и профилактики малярии. В настоящее время используется более ограниченно в связи с развитием резистентности P.falciparum (возбудитель тропической малярии, характеризующейся наиболее тяжелым злокачественным течением) в большинстве эндемичных по малярии регионов земного шара: Африке, Юго-Восточной Азии, Индии и Южной Америке.
Кроме противомалярийной активности хлорохин обладает также противоамебным действием. Проявляет медленно развивающуюся противовоспалительную активность, поэтому применяется в качестве базисного противоревматического средства, а также при фотодерматитах.
Спектр активности
| Малярийные плазмодии: | эритроцитарные и половые формы P.vivax, P.ovale и P.malariae. Не действует на персистирующие тканевые (печеночные) формы, характерные для P.vivax и P.ovale; только в отдельных регионах (некоторые страны Карибского бассейна, Центральной Америки, Ближнего Востока, Египет) к хлорохину чувствителен P.falciparum. |
| Амебы: | E.hystolytica (тканевые формы). |
Фармакокинетика
Биодоступность при приеме внутрь - 85-90%, существенно не зависит от пищи. Хорошо всасывается при внутримышечном и подкожном введении. Распределяется во многие органы и ткани, проявляет аффинитет к клеткам, содержащим меланин (ткани глаза, кожа). Накапливается в эритроцитах, причем концентрации хлорохина в эритроцитах, пораженных плазмодием, в 100-300 раз выше, чем в нормальных. Биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируется почками, на 50% в активном состоянии. Т1/2 при кратковременном приеме - 4-9 дней. При длительном применении препарат обладает выраженной кумуляцией и может сохраняться в организме в течение нескольких месяцев и даже лет после отмены.
Нежелательные реакции
При лечении и профилактике малярии наблюдаются редко, чаще - при длительном применении у больных ревматоидным артритом.
- Диспептические и диспепсические расстройства.
- Нейротоксичность - головная боль, головокружение, чувство усталости, заторможенность, нарушения сна, шум в ушах, нарушения слуха, психоз (редко).
- Кожа - сыпь, зуд (чаще у африканцев), обострение псориаза и экземы.
- Депигментация волос - появление седых прядей.
- Гематотоксичность - тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах.
- Кератопатии и ретинопатии - обусловлены отложением препарата в роговице и/или сетчатке глаза. Сопровождаются диплопией и другими нарушениями зрения. Кератопатия обычно обратима. Ретинопатия же является одной из наиболее тяжелых нежелательных реакций, вызываемых хлорохином (чаще при длительном приеме в качестве противоревматического средства). Возможна деструкция сетчатки, особенно под влиянием солнечных лучей, с необратимыми расстройствами зрительной функции.
Меры профилактики: избегать прямой инсоляции, летом делать перерывы в лечении. - Острая передозировка (при одномоментном приеме высокой дозы, иногда при внутривенном введении) - головная боль, головокружение, боли в животе, резкая слабость, гипотензия, вплоть до коллапса, аритмии, остановка сердца, внезапная потеря зрения, судороги, дыхательные расстройства. Доза 5,0 г является потенциально летальной.
Меры профилактики: по возможности избегать внутривенного введения, при необходимости вводить медленно.
Меры помощи: реанимационные мероприятия, введение адреналина, промывание желудка с использованием активированного угля, симптоматическая терапия (при судорогах - диазепам).
Показания
- Малярия - лечение и профилактика (следует помнить о широко распространенной резистентности P.falciparum). Поскольку хлорохин не действует на тканевые формы плазмодия, он не приводит к полному излечению малярии, вызванной P.vivax и P.ovale.
- Внекишечный (печеночный) амебиаз - в сочетании с дегидроэметином.
- Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) - в качестве базисного препарата.
- Фотодерматиты.
Противопоказания
- Заболевания сетчатки.
- Псориаз.
- Порфирия.
Дозировка
Взрослые
Для лечения малярии - внутрь (во время или после еды): 1-я доза 1,0 г, через 6-8 ч 0,5 г, далее по 0,5 г/сут в течение 2 дней; внутривенно медленно (при тяжелом течении и невозможности перорального приёма) - общая доза 25 мг/кг в несколько введений с интервалами 30-32 ч.
Для профилактики малярии - 0,5 г один раз в неделю, начинать за 1-2 недели до поездки в эндемичный район и продолжать 4-6 недель после возвращения, внутрь.
При амебиазе - по 0,5 г каждые 12 ч в течение 2 дней, затем 0,5 г/сут в один прием в течение 2-3 недель, внутрь.
При ревматологических заболеваниях - 0,25 г/сут (продолжительность курса - от нескольких месяцев до нескольких лет, после достижения ремиссии дозу можно уменьшить), внутрь.
При фотодерматитах - 0,25-0,5 г/сут, внутрь.
Дети
При малярии - 1-я доза 10 мг/кг, через 6 ч 5 мг/кг, далее по 5 мг/кг/сут в течение 2-3 дней; для профилактики - 5 мг/кг/сут, внутрь.
При амебиазе - 16 мг/кг/сут (не более 0,5 г/сут) в один прием в течение 2-3 недель, внутрь.
При фотодерматитах - 3 мг/кг/сут, внутрь.
Формы выпуска
Таблетки по 0,25 г; ампулы по 5 мл 5% раствора.
ГИДРОКСИХЛОРОХИН
Плаквенил
По многим свойствам близок к хлорохину. У малярийных плазмодиев отмечается перекрестная резистентность к обоим препаратам.
Отличия от хлорохина:
- несколько ниже биодоступность (74%);
- согласно некоторым данным, лучше переносится.
Показания
- Малярия (однако опыт применения по сравнению с хлорохином значительно меньше).
- Ревматоидный артрит.
- Фотодерматиты.
Дозировка
Взрослые
Внутрь (во время или после еды).
При малярии - 1-я доза 0,8 г, через 6-8 ч 2-я доза 0,4 г, далее по 0,4 г/сут в течение 2 дней; для профилактики - 0,4 г один раз в неделю.
При ревматоидном артрите - начальная доза 0,4 г/сут, поддерживающая - 0,2 г/сут.
При фотодерматитах - 0,2-0,4 г/сут.
Дети
Внутрь - 6,5 мг/кг в день.
Форма выпуска
Таблетки по 0,2 г.
ХИНИН
Алкалоид коры хинного дерева. Первый эффективный противомалярийный препарат. После введения в клиническую практику хлорохина использовался редко, но в последние годы в связи с широким распространением хлорохинорезистентных штаммов P.falciparum частота применения хинина вновь возросла. Обладает слабым анальгезирующим и жаропонижающим действием.
Спектр активности
Быстрый и мощный эффект в отношении эритроцитарных форм всех типов малярийного плазмодия. Умеренно действует на гаметоциты P.vivax, P.ovale и P.malariae.
Фармакокинетика
Быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность - 80%, не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и среды, концентрация в ликворе при церебральных формах малярии составляет 2-7% от уровня в плазме. Метаболизируется в печени, экскретируется почками (более интенсивно при кислой реакции мочи). Т1/2 - 9-11 ч, при тяжелой малярии может увеличиваться до 18 ч. При почечной недостаточности не изменяется.
Нежелательные реакции
Хинин является довольно токсичным препаратом, нежелательные реакции отмечаются у 25-30% пациентов.
- «Цинхонизм»* - звон в ушах, нарушения зрения и слуха, головная боль, головокружение, тошнота; в более тяжелых случаях - рвота, боли в животе, диарея.
- Кардиотоксичность - боли в сердце, аритмии, блокады, снижение сократимости миокарда (может сопровождаться гипотензией, особенно при парентеральном введении).
- Гепатотоксичность - гипопротромбинемия, гепатит.
- Курареподобное действие - у пациентов с миастенией возможны тяжёлые дыхательные расстройства.
- Матка - усиление сократимости миометрия.
- Гематотоксичность - тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. При тяжелой тропической малярии возможен массивный гемолиз с гемоглобинурией - так называемая «лихорадка черной воды» (blackwater fever, англ.).
- Гипогликемия - обусловлена усилением выработки инсулина; наиболее часто при тяжелой тропической малярии, когда дополнительным фактором является активное потребление глюкозы P.falciparum.
- Местные реакции - при приеме внутрь очень горький вкус; при внутримышечном введении резкая болезненность, возможно развитие абсцессов, некроза ткани.
- Острая передозировка (см. Хлорохин).
Показания
- Хлорохинорезистентная тропическая малярия - в сочетании с тетрациклином, доксициклином, клиндамицином или пириметамином/сульфадоксином.
- Ночные судороги икроножных мышц.
Предупреждения
Следует учитывать, что хинин не приводит к полному излечиванию малярии, так как не действует на тканевые формы плазмодия. Не применяется для профилактики.
Дозировка
Взрослые
При малярии
Внутрь (во время или после еды) - по 0,65 г каждые 8 ч в течение 3-7 дней. Внутривенно (при тяжелом течении и невозможности перорального приёма) - доза насыщения 20 мг/кг (не более 1,4 г), далее по 10 мг/кг каждые 8-12 ч; введение осуществляется медленно - в течение 4 ч.
При ночных судорогах
Внутрь - 0,2-0,6 г на ночь.
Дети
При малярии
Внутрь - 25 мг/кг/сут в 3 приёма в течение 3-7 дней.
Формы выпуска
Таблетки и капсулы по 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г и 0,5 г; ампулы по 1 мл 50% раствора.
* Cinchona (лат.) - хинное дерево.
ХИНИДИН
Правовращающий изомер хинина. По многим свойствам близок к хинину. Как и последний, способен действовать на хлорохинорезистентные штаммы P.falciparum.
Главные отличия от хинина:
- обладает более выраженной противомалярийной активностью;
- более токсичен.
Показания
- Тяжёлые осложненные формы хлорохинорезистентной тропической малярии, требующие парентерального лечения (используется хинидина глюконат).
- Нарушения ритма сердца (чаще при мерцательной аритмии).
Дозировка
Взрослые и дети
При малярии
Внутривенно - 10 мг/кг (не более 0,6 г) за 1-2 ч, далее инфузия со скоростью 0,02 мг/кг/мин в течение не более 72 ч с последующим переходом на пероральный прием хинина.
Режимы дозирования хинидина при нарушениях ритма описаны в специальных руководствах.
Формы выпуска
Флаконы по 10 мл, 80 мг/1 мл хинидина глюконата.
МЕФЛОХИН
Лариам
Синтетический препарат, близкий по структуре к хинину и хинидину.
Спектр активности
Действует только на эритроцитарные формы всех типов малярийного плазмодия. Главное клиническое значение мефлохина заключается в активности против штаммов P.falciparum, резистентных к хлорохину и пириметамину/сульфадоксину.
Фармакокинетика
Биодоступность при приеме внутрь - 80-85%, причем пища улучшает всасывание. Хорошо распределяeтся, в высоких концентрациях накапливается в эритроцитах. Метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно со стулом. Часть препарата подвергается кишечно-печеночной циркуляции. Т1/2 - 2-4 недели, при почечной недостаточности не изменяется.
Нежелательные реакции
- Диспептические и диспепсические расстройства.
- Нейропсихические реакции (дозозависимые: чаще при применении лечебных доз, чем профилактических; преимущественно у женщин) - общая слабость, головокружение, нарушения равновесия, парестезии, полинейропатии; в тяжелых случаях судороги, неврозы, чувство страха, психозы с галлюцинациями, нарушение цикличности сна и бодрствования.
Меры профилактики: не назначать пациентам с эпилепсией и психическими заболеваниями. - Кардиотоксичность - аритмии, блокады.
Меры профилактики: не назначать пациентам с нарушениями проводимости. - Гематотоксичность - тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз.
- Гепатотоксичность - повышение активности трансаминаз.
- Прочие - артралгии, миалгии, алопеция, в редких случаях синдром Стивенса-Джонсона.
Лекарственные взаимодействия
Мефлохин нельзя сочетать с хинином или хинидином, а также назначать его менее чем через 12 ч после отмены этих препаратов, во избежание суммации токсических эффектов.
Очень опасно применять мефлохин у пациентов, которым назначены препараты, замедляющие проводимость в сердце (β-блокаторы и другие). Описаны случаи внезапной смерти пациентов, однократно принявших мефлохин на фоне лечения пропранололом.
Показания
Малярия - лечение и профилактика, особенно в регионах, где распространены полирезистентные штаммы плазмодиев.
Дозировка
Взрослые
Внутрь - 1-я доза 0,75 г, затем 0,5 г через 12 ч.
Для профилактики - 0,25 г один раз в неделю, начинать за 1 неделю до поездки в эндемичный район и продолжать в течение 4 недель после возвращения.
Дети
Внутрь - 1-я доза 15 мг/кг, затем 10 мг/кг через 8-12 ч.
Для профилактики: с массой до 15 кг - 5 мг/кг, 15-19 кг - 1/4 таблетки, 20-30 кг - 1/2 таблетки, 31-45 кг - 3/4 таблетки, более 45 кг - 1 таблетка один раз в неделю по той же схеме, как у взрослых.
Форма выпуска
Таблетки по 0,25 г.
ПРИМАХИН
Синтетический 8-аминохинолин.
Спектр активности
| Малярийные плазмодии: | тканевые формы P.vivax и P.ovale; умеренно активен против эритроцитарных форм P.vivax и гаметоцитов всех типов плазмодия, но это не имеет клинического значения. |
| Пневмоцисты. |
Фармакокинетика
Биодоступность при приеме внутрь - 96%, не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и среды. Метаболизируется в печени. Около 60% препарата превращается в активный метаболит - карбоксипримахин, концентрация которого в организме может в 50 раз превышать уровень исходного вещества. Он усиливает и пролонгирует эффект примахина. Экскреция осуществляется почками. Т1/2 примахина - 4-8 ч, активного метаболита - до 22-30 ч.
Нежелательные реакции
- Диспептические расстройства (чаще при приеме натощак).
- Гематотоксичность - гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, лейкоцитоз, реже лейкопения или агранулоцитоз.
Показания
- Радикальное излечивание малярии, вызванной P.vivax и P.ovale (в сочетании с хлорохином).
- Профилактика хлорохинорезистентной малярии.
- Профилактика рецидивов малярии, вызванной P.vivax и P.ovale, у лиц, вернувшихся из эндемичных зон.
- Пневмоцистная пневмония (в сочетании с клиндамицином).
Дозировка
Взрослые
При малярии - три дозы по 2,5 мг/кг каждые 48 ч; для профилактики малярии - 30 мг/сут по традиционной схеме; для профилактики рецидивов - 15 мг/сут в течение 2-3 недель или 30-45 мг один раз в неделю в течение 8 недель, внутрь ( во время или после еды).
При пневмоцистной пневмонии - 30 мг/сут в течение 3 недель, внутрь.
Дети
Для профилактики малярии - 0,5 мг/кг/сут по традиционной схеме; для профилактики рецидивов - 0,3 мг/кг/сут (не более 15 мг) в течение 2-3 недель.
Формы выпуска
Таблетки по 0,003 г, 0,009 г и 0,015 г.
Copyright © 2000-2007 ANTIBIOTIC.ru Размещено: 15.05.2004 |
|
Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0501.shtml
Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56